ΡΕΠΟΡΤΑΖ ΥΓΕΙΑΣ
25/09/2018

Λεπτομερή αποτελέσματα από μία πιλοτική μελέτη Φάσης 3 έδειξαν ότι η μονοθεραπεία με Dupilumab βελτίωσε σημαντικά τα σημεία και τα συμπτώματα της ατοπικής δερματίτιδας, καθώς και ορισμένους δείκτες που σχετίζονται με την ποιότητα ζωής σε έφηβους ασθενείς (12-17 ετών) με μέτρια έως σοβαρή ατοπική δερματίτιδα, των οποίων η νόσος δεν ελεγχόταν επαρκώς με υπάρχουσες θεραπείες που εφαρμόζονται τοπικά στο δέρμα ή στην περίπτωση που οι συγκεκριμένες θεραπείες δεν ενδείκνυντο. Αυτά τα δεδομένα παρουσιάστηκαν στο 27ο Συνέδριο της Ευρωπαϊκής Ακαδημίας Δερματολογίας και Αφροδισιολογίας (EADV) στο Παρίσι της Γαλλίας.

Εξακολουθεί να υφίσταται σημαντική ακάλυπτη ανάγκη για εφήβους με μέτρια έως σοβαρή ατοπική δερματίτιδα, των οποίων η νόσος δεν είναι δυνατό να ελεγχθεί επαρκώς με υπάρχουσες θεραπείες που εφαρμόζονται τοπικά στο δέρμα. Δεν υπάρχουν εγκεκριμένες συστηματικές βιολογικές θεραπείες για ασθενείς ηλικίας 12 έως 17 ετών. Το Dupilumab έχει εγκριθεί για χρήση από ενήλικες με μέτρια-έως-σοβαρή ατοπική δερματίτιδα στις ΗΠΑ, την Ευρωπαϊκή Ένωση, τον Καναδά και την Ιαπωνία. Τα αποτελέσματα από αυτή τη μελέτη σε εφήβους αποτελούν τη βάση του φακέλου για τις ρυθμιστικές αρχές για ασθενείς 12 έως 17 ετών.

“Οι περιορισμένες θεραπευτικές επιλογές έχουν ως αποτέλεσμα οι έφηβοι με μη ελεγχόμενη μέτρια έως σοβαρή ατοπική δερματίτιδα να πρέπει να αντιμετωπίσουν έντονο, συνεχή κνησμό και δερματικές βλάβες,” δήλωσε η Amy S. Paller, M.D., Director of the Northwestern University Skin Disease Research Center και κύρια ερευνήτρια της κλινικής μελέτης. “Τα αποτελέσματα που παρουσιάζουμε σήμερα δείχνουν τις δυνατότητες που επιφυλάσσει το Dupilumab για τους εφήβους όχι μόνο στην κάθαρση του δέρματος και τη μείωση του κνησμού, αλλά και στη βελτίωση ορισμένων παραμέτρων της ποιότητας ζωής σε εφήβους οι οποίοι ενδέχεται να αντιμετωπίζουν αυτά τα αβάσταχτα συμπτώματα.”

Η παρουσίαση των αποτελεσμάτων στο EADV περιλάμβανε τα ακόλουθα στοιχεία:

Το συν-πρωτεύον καταληκτικό σημείο εκτός ΗΠΑ ήταν βελτίωση κατά 75% στην περιοχή του Εκζέματος και του Δείκτη Σοβαρότητας του Εκζέματος (EASI-75), κατά τη 16η εβδομάδα. Στις ΗΠΑ το πρωτεύων καταληκτικό σημείο ήταν το ποσοστό των ασθενών που πέτυχε βαθμολογία 0 (καθαρό δέρμα) ή 1 (σχεδόν καθαρό) στην κλίμακα IGA (Investigator’s Global Assessment/Συνολική Αξιολόγηση από τον Ερευνητή):

• Το 41,5% των ασθενών που έλαβαν Dupilumab κάθε δεύτερη εβδομάδα και το 38% των ασθενών που έλαβαν Dupilumab κάθε τέταρτη εβδομάδα πέτυχαν 75% ή υψηλότερη βελτίωση βάσει του δείκτη EASI (EASI-75) σε σύγκριση με το 8% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο (p μικρότερο από 0,001).

• Το 24% των ασθενών που έλαβαν δόση βάσει σωματικού βάρους του Dupilumab κάθε δεύτερη εβδομάδα (200 mg ή 300 mg) και το 18% των ασθενών που έλαβαν σταθερή δόση του Dupilumab κάθε τέταρτη εβδομάδα (300 mg) πέτυχαν το πρωτεύον καταληκτικό σημείο – καθαρό ή σχεδόν καθαρό δέρμα (βαθμολογία IGA 0 ή 1) – σε σύγκριση με το 2% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο (p μικρότερο από 0,001).

• Παρατηρήθηκε βελτίωση κατά 66% στην ομάδα των ασθενών που έλαβαν Dupilumab κάθε δεύτερη εβδομάδα και βελτίωση κατά 65% στη ομάδα των ασθενών που έλαβαν Dupilumab κάθε τέταρτη εβδομάδα όσον αφορά τη μέση ποσοστιαία μεταβολή από την έναρξη της μελέτης στη βαθμολογία EASI σε σύγκριση με βελτίωση κατά 24% στην ομάδα των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο (p μικρότερο από 0,001).

• Παρατηρήθηκε βελτίωση κατά 48% στην ομάδα των ασθενών που έλαβαν Dupilumab κάθε δεύτερη εβδομάδα και βελτίωση κατά 45,5% στην ομάδα των ασθενών που έλαβαν Dupilumab κάθε τέταρτη εβδομάδα όσον αφορά στη μέση ποσοστιαία μεταβολή από την έναρξη της μελέτης με βάση την αριθμητική κλίμακα μέτρησης του κνησμού (NRS) σε σύγκριση με βελτίωση κατά 19% στην ομάδα των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο (p μικρότερο από 0,001).

Επίσης κατά τη 16η εβδομάδα, πρόσθετα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία ήταν:

• Η πλειοψηφία των ασθενών που έλαβαν Dupilumab (το 61% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία κάθε δεύτερη εβδομάδα και το 55% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία κάθε τέταρτη εβδομάδα) πέτυχαν τουλάχιστον 50% βελτίωση βάσει του δείκτη EASI (EASI-50) σε σύγκριση με το 13% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο (p μικρότερο από 0,001).

• Παρατηρήθηκε βελτίωση κατά 52% στην ομάδα των ασθενών που έλαβαν Dupilumab κάθε δεύτερη εβδομάδα και βελτίωση κατά 47,5% στην ομάδα των ασθενών που έλαβαν Dupilumab κάθε τέταρτη εβδομάδα σε σύγκριση με βελτίωση κατά 18% στην ομάδα των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο όσον αφορά στη μέση ποσοστιαία μεταβολή από την έναρξη της μελέτης με βάση την κλίμακα SCORAD (SCORing Atopic Dermatitis), έναν σύνθετο δείκτη που υπολογίζει την έκταση και τη σοβαρότητα της ατοπικής δερματίτιδας στην επιφάνεια του δέρματος, καθώς και τα αναφερόμενα από τον ασθενή συμπτώματα του κνησμού και της αϋπνίας (p μικρότερο από 0,001).

• Κνησμός - Το 49% των ασθενών που έλαβαν Dupilumab κάθε δεύτερη εβδομάδα και το 39% των ασθενών που έλαβαν Dupilumab κάθε τέταρτη εβδομάδα πέτυχαν βελτίωση τουλάχιστον 3 βαθμών με βάση την αριθμητική κλίμακα μέτρησης του μέγιστου κνησμού (peak pruritus numerical rating scale/pp-NRS) σε σύγκριση με το 9% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο (p μικρότερο από 0.001). Κατά την έναρξη της κλινικής μελέτης, οι ασθενείς ανέφεραν μέση βαθμολογία κνησμού 7,6 με βάση τη 10-βάθμια κλίμακα pp-NRS.

• Ποιότητα Ζωής και Αναφερόμενα από τον Ασθενή Συμπτώματα – Οι ασθενείς που έλαβαν Dupilumab κάθε δεύτερη εβδομάδα ή κάθε τέταρτη εβδομάδα παρουσίασαν σημαντική βελτίωση της ποιότητας ζωής, όπως υπολογίστηκε με βάση τον Δείκτη CDLQI (Children’s Dermatology Life Quality Index/Δερματολογικός Δείκτης Ποιότητας Ζωής για Παιδιά), καθώς και των αναφερόμενων από τον ασθενή συμπτωμάτων με βάση την κλίμακα POEM (Patient-Oriented Eczema Measure/Μέτρηση Βαρύτητας Εκζέματος με βάση τον Ασθενή) σε σύγκριση με την ομάδα που έλαβε εικονικό φάρμακο (p μικρότερο από 0,001).

Επιπλέον, κατά την κλινική μελέτη διάρκειας 16 εβδομάδων, οι ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο (59%) και χρησιμοποίησαν θεραπεία διάσωσης ήταν τριπλάσιοι σε σύγκριση με τους ασθενείς που έλαβαν Dupilumab κάθε δεύτερη εβδομάδα (21%).

Το συνολικό ποσοστό εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών στις ομάδες που έλαβαν Dupilumab και την ομάδα που έλαβε εικονικό φάρμακο ήταν 72% για την ομάδα που έλαβε Dupilumab κάθε δεύτερη εβδομάδα, 64% για την ομάδα που έλαβε Dupilumab κάθε τέταρτη εβδομάδα και 69% για την ομάδα που έλαβε εικονικό φάρμακο.

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν πιο συχνά στο Dupilumab ήταν αντιδράσεις στο σημείο έγχυσης (8,5% για το Dupilumab κάθε δεύτερη εβδομάδα, 6% για το Dupilumab κάθε τέταρτη εβδομάδα σε σύγκριση με 3,5% για το εικονικό φάρμακο) και επιπεφυκίτιδα (10% για το Dupilumab κάθε δεύτερη εβδομάδα, 11% για το Dupilumab κάθε τέταρτη εβδομάδα σε σύγκριση με 5% για το εικονικό φάρμακο). Οι λοιμώξεις του δέρματος ήταν αριθμητικά χαμηλότερες στις ομάδες Dupilumab (11% για το Dupilumab κάθε δύο εβδομάδες, 13% για το Dupilumab κάθε τέσσερις εβδομάδες σε σύγκριση με 20% για το εικονικό φάρμακο).

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Dupilumab στον πληθυσμό εφήβων με ατοπική δερματίτιδα δεν έχουν αξιολογηθεί πλήρως από καμία ρυθμιστική αρχή.

Σχετικά με την Κλινική Μελέτη του Dupilumab σε Έφηβους Ασθενείς

Η πιλοτική, κλινική μελέτη Φάσης 3 που αξιολόγησε την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια του Dupilumab ως μονοθεραπεία σε έφηβους ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή ατοπική δερματίτιδα αποτελεί την πρώτη κλινική μελέτη Φάσης 3 ενός βιολογικού φαρμάκου στον συγκεκριμένο πληθυσμό ασθενών. Στη μελέτη συμμετείχαν 251 ασθενείς ηλικίας 12 έως 17 ετών με μέτρια έως σοβαρή ατοπική δερματίτιδα των οποίων η νόσος δεν ελέγχονταν επαρκώς με συνταγογραφούμενες θεραπείες που εφαρμόζονται τοπικά στο δέρμα ή στην περίπτωση που οι συγκεκριμένες θεραπείες δεν ενδείκνυνται.

Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε μία από τις τρεις ομάδες θεραπείας για το ελεγχόμενο διάστημα των 16 εβδομάδων: η πρώτη ομάδα λάμβανε υποδορίως Dupilumab 200 mg ή 300 mg κάθε δεύτερη εβδομάδα, με βάση το σωματικό βάρος (με αρχική δόση 400 mg ή 600 mg αντίστοιχα). Η δεύτερη ομάδα λάμβανε 300 mg Dupilumab κάθε τέταρτη εβδομάδα (με αρχική δόση 600 mg) και η τρίτη ομάδα λάμβανε εικονικό φάρμακο κάθε δεύτερη εβδομάδα. Δεν επιτρεπόταν η λήψη τοπικών κορτικοστεροειδών παρά μόνο στην περίπτωση που ένας ασθενής παρουσίαζε σοβαρή έξαρση και απαιτούνταν η λήψη θεραπείας διάσωσης.

Το συν-πρωτεύον καταληκτικό σημείο εκτός των ΗΠΑ και βασικό δευτερεύον καταληκτικό σημείο στις ΗΠΑ ήταν το ποσοστό των ασθενών που πέτυχε βελτίωση κατά 75% ή υψηλότερη βάσει του δείκτη EASI-75 κατά τη 16η εβδομάδα. Ο δείκτης EASI αποτελεί μία αξιόπιστη κλίμακα που χρησιμοποιείται για τον υπολογισμό της έκτασης και της βαρύτητας της. Στις ΗΠΑ, το πρωτεύον καταληκτικό σημείο της μελέτης ήταν το ποσοστό των ασθενών με βαθμολογία IGA 0 ή 1 κατά τη 16η εβδομάδα. Η κλίμακα IGA είναι μια 5-βάθμια κλίμακα που κυμαίνεται από 0 (καθαρό) έως 4 (σοβαρό), με βάση την οποία υπολογίζεται η συνολική βαρύτητα των δερματικών βλαβών.

Στην κλινική μελέτη, το 92% των ασθενών έπασχε από τουλάχιστον μία ακόμη ατοπική ή αλλεργική πάθηση, συμπεριλαμβανομένου 66% με αλλεργική ρινίτιδα, 61% με τροφική αλλεργία, 54% με άσθμα, 29% με κνίδωση και 23% με αλλεργική επιπεφυκίτιδα.

Σχετικά με την Μέτρια-έως-Σοβαρή Ατοπική Δερματίτιδα

Η ατοπική δερματίτιδα, μία μορφή εκζέματος, αποτελεί μία χρόνια φλεγμονώδη νόσο με συμπτώματα που συχνά παρουσιάζονται ως εξάνθημα στην επιφάνεια του δέρματος. Η μέτρια έως σοβαρή ατοπική δερματίτιδα χαρακτηρίζεται από εξανθήματα, που συχνά καλύπτουν μεγάλο τμήμα του σώματος, και είναι δυνατό να συνοδεύεται από έντονο, συνεχή κνησμό και ξηρότητα, σκάσιμο, ερυθρότητα, δημιουργία εφελκίδων και εξιδρώματος. Ο κνησμός είναι ένα από τα πιο σοβαρά συμπτώματα για τους ασθενείς και ενδέχεται να καταστεί εξουθενωτικός.

Σχετικά με το Dupilumab

Η δράση του Dupilumab βασίζεται στην αναστολή της σηματοδότησης της ιντερλευκίνης-4 και της ιντερλευκίνης-13 (IL-4 και IL-13), οι οποίες αποτελούν παράγοντες της φλεγμονώδους αντίδρασης τύπου 2, μίας συστηματικής, αλλεργικής αντίδρασης που είναι γνωστό ότι διαδραματίζει ρόλο στη μέτρια έως σοβαρή αλλεργική δερματίτιδα.

Το 2016, ο Οργανισμός Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) των ΗΠΑ απέδωσε στο Dupilumab τον χαρακτηρισμό Πρωτοποριακής Θεραπείας (Breakthrough Therapy designation) για τη θεραπεία της μέτριας έως σοβαρής (ασθενείς ηλικίας 12 έως 17 ετών) και της σοβαρής (ασθενείς ηλικίας 6 μηνών έως 11 ετών) ατοπικής δερματίτιδας η οποία δεν ελέγχεται επαρκώς με συνταγογραφούμενα φάρμακα που εφαρμόζονται τοπικά στο δέρμα.

Tο Dupilumab είναι εγκεκριμένο στις Ηνωμένες Πολιτείες για τη θεραπεία ενηλίκων με μέτρια έως σοβαρή ατοπική δερματίτιδα των οποίων η νόσος δεν ελέγχεται επαρκώς με τις υπάρχουσες θεραπείες που εφαρμόζονται τοπικά στο δέρμα ή στην περίπτωση που οι συγκεκριμένες θεραπείες δεν ενδείκνυνται. Το Dupilumab έχει λάβει έγκριση στην Ευρωπαϊκή Ένωση για χρήση σε ενήλικες με μέτρια έως σοβαρή ατοπική δερματίτιδα οι οποίοι έχουν κριθεί κατάλληλοι για συστηματική θεραπεία. Το Dupilumab έχει επίσης λάβει έγκριση για χρήση σε ορισμένους ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή ατοπική δερματίτιδα σε μια σειρά από άλλες χώρες, όπως ο Καναδάς και η Ιαπωνία. Περισσότεροι από 50.000 ενήλικες ασθενείς με ατοπική δερματίτιδα έχουν λάβει θεραπεία με Dupilumab έως σήμερα.

Σχετικά με τη Φλεγμονώδη Αντίδραση Τύπου 2 στην Ατοπική Δερματίτιδα

Μέσω των επιστημονικών επιτευγμάτων στο πεδίο της βιολογίας των νόσων του ανοσοποιητικού συστήματος, κατανοούμε πλέον ότι ένα συγκεκριμένο είδος φλεγμονώδους αντίδρασης, που ονομάζεται φλεγμονώδης αντίδραση Τύπου 2, αποτελεί βασικό αίτιο της ατοπικής δερματίτιδας. Το ανοσοποιητικό σύστημα περιλαμβάνει διαφορετικά ανοσοκύτταρα και σηματοδοτικές πρωτεΐνες, μεταξύ των οποίων περιλαμβάνονται οι ιντερλευκίνες. Η ιντερλευκίνη-4 (IL-4) και η ιντερλευκίνη-13 (IL-13) αποτελούν βασικούς παράγοντες της φλεγμονώδους αντίδρασης Τύπου 2 στην ατοπική δερματίτιδα, καθώς και σε ένα φάσμα άλλων αλλεργικών ή ατοπικών νόσων.

Το Πρόγραμμα Κλινικής Ανάπτυξης του Dupilumab

Η Sanofi και η Regeneron μελετούν το Dupilumab στο πλαίσιο ενός εκτεταμένου προγράμματος κλινικής ανάπτυξης που αφορά νόσους οι οποίες χαρακτηρίζονται από την εκδήλωση φλεγμονώδους αντίδρασης Τύπου 2 στις οποίες συγκαταλέγονται το άσθμα (Φάσης 3), η παιδιατρική (6-11 ετών) ατοπική δερματίτιδα (Φάσης 3), οι ρινικοί πολύποδες (Φάσης 3), η ηωσινοφιλική οισοφαγίτιδα (Φάσης 3) και η αλλεργία σε αγρωστώδη (Φάσης 2). Προγραμματίζονται στο μέλλον κλινικές μελέτες για τη χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια και τις τροφικές αλλεργίες (μεταξύ άλλων η αλλεργία στο φιστίκι). Οι εν λόγω δυνητικές χρήσεις βρίσκονται υπό έρευνα και η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητά τους δεν έχουν αξιολογηθεί από καμία ρυθμιστική αρχή. Το Dupilumab αναπτύσσεται από κοινού από τη Sanofi και τη Regeneron στο πλαίσιο μίας συμφωνίας παγκόσμιας συνεργασίας.

ΕΝΔΕΙΞΗ

Το Dupilumab χρησιμοποιείται για τη θεραπεία ενηλίκων ασθενών με μέτρια έως σοβαρή ατοπική δερματίτιδα (έκζεμα) των οποίων η νόσος δεν ελέγχεται επαρκώς με συνταγογραφούμενες θεραπείες που εφαρμόζονται τοπικά στο δέρμα ή στην περίπτωση που οι συγκεκριμένες θεραπείες δεν ενδείκνυνται. Το Dupilumab μπορεί να χρησιμοποιείται με ή χωρίς τοπικά κορτικοστεροειδή. Δεν είναι γνωστό εάν το Dupilumab είναι ασφαλές και αποτελεσματικό για χρήση σε παιδιά.