Η Ευρωπαϊκή Επιτροπή χορήγησε άδεια κυκλοφορίας για το dabrafenib ως μία από του στόματος στοχευμένη θεραπεία που ενδείκνυται ως μονοθεραπεία του ανεγχείρητου μελανώματος (μελάνωμα που δεν μπορεί να αφαιρεθεί χειρουργικά) ή του μεταστατικού μελανώματος (μελάνωμα το οποίο έχει εξαπλωθεί σε άλλα μέρη του σώματος) σε ενήλικες ασθενείς με μετάλλαξη BRAF V600. Το dabrafenib δεν ενδείκνυται για τη θεραπεία ασθενών με BRAF φυσικού τύπου μελάνωμα. Πριν τη χορήγηση του dabrafenib, πρέπει να επιβεβαιωθεί η μετάλλαξη BRAF V600 στους ασθενείς, κατόπιν έγκυρης εξέτασης.

«Η σημερινή έγκριση του Tafinlar™ είναι ένα σημαντικό βήμα στις συνεχείς προσπάθειες της GSK να προσφέρει νέες θεραπευτικές επιλογές για τους ασθενείς με καρκίνο, ειδικά σε αυτήν την περίπτωση που επετεύχθη έγκριση κυκλοφορίας σε λιγότερο από πέντε χρόνια μετά από την έναρξη των δοκιμών» δήλωσε ο ιατρός Paolo Paoletti, Πρόεδρος του Ογκολογικού Τμήματος της GlaxoSmithKline. «Με αυτό το νέο εξατομικευμένο φάρμακο, ελπίζουμε ότι θα αλλάξουμε σημαντικά τις ζωές των ασθενών με μεταστατικό μελάνωμα, μία καταστροφική νόσο και έναν καρκίνο με τα χαμηλότερα ποσοστά επιβίωσης».

Το dabrafenib είναι ένας αναστολέας κινάσης που στοχεύει το BRAF, βασικό συστατικό ενός βιολογικού μονοπατιού στον οργανισμό που ρυθμίζει τη φυσιολογική ανάπτυξη και τον θάνατο των κυττάρων, συμπεριλαμβανομένων των δερματικών κυττάρων. Με τη βοήθεια μιας διαγνωστικής εξέτασης μπορούν να εντοπιστούν οι ασθενείς με ανεγχείρητο ή μεταστατικό μελάνωμα που έχουν τη μετάλλαξη BRAF V600, γεγονός που τους καθιστά κατάλληλους για αυτή τη θεραπεία.


Σχετικά με το μελάνωμα και το μεταστατικό μελάνωμα

Το μελάνωμα είναι ο πιο σοβαρός τύπος καρκίνου του δέρματος και προκαλεί το 75% των θανάτων από καρκίνο του δέρματος. Εάν διαγνωστεί έγκαιρα και περιοριστεί στο δέρμα, το μελάνωμα μπορεί να αφαιρεθεί συνήθως χειρουργικά, αλλά ορισμένες φορές μπορεί να εξαπλωθεί σε άλλα μέρη του σώματος, μια διαδικασία που είναι γνωστή ως μετάσταση. Τυπικά, ποσοστό μικρότερο του 5% όλων των ασθενών με πρόσφατα διεγνωσμένο μελάνωμα παρουσιάζουν μεταστατική νόσο. Μετάλλαξη του γονιδίου BRAF παρατηρείται στο 50-70% των περιπτώσεων δερματικού μελανώματος.

Σύμφωνα με τον Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας, 200.000 άνθρωποι παγκοσμίως διαγνώστηκαν με μελάνωμα το 2008, νούμερο που υπολογίζεται να αυξηθεί σε 233.000 έως το 2015. Η διάμεση επιβίωση καθώς και το ποσοστό επιβίωσης στο ένα έτος για τους ασθενείς με μεταστατικό μελάνωμα, οι οποίοι λαμβάνουν χημειοθεραπεία, είναι 12 μήνες και 49% αντιστοίχως.

Κλινικά δεδομένα για το Tafinlar™ (dabrafenib)

Η άδεια κυκλοφορίας του dabrafenib βασίζεται σε αποτελέσματα από αρκετές πολυκεντρικές παγκόσμιες δοκιμές. Μία από αυτές τις δοκιμές ήταν μια μελέτη Φάσης III, η BREAK-3, στην οποία η θεραπεία με dabrafenib συγκρίθηκε με το dacarbazine (χημειοθεραπεία) σε 250 ασθενείς, που δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία, θετικούς στη μετάλλαξη BRAF V600E, με ανεγχείρητο ή μεταστατικό μελάνωμα. Στην προγραμματισμένη ανάλυση της BREAK-3, τον Δεκέμβριο του 2011, το dabrafenib μείωσε τον σχετικό κίνδυνο εξέλιξης της νόσου ή του θανάτου κατά 70% σε σύγκριση με το dacarbazine (95%, CI: 0,18, 0,51, p<0,0001). Τα δεδομένα της μελέτης έδειξαν ένα διάμεσο διάστημα επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της νόσου της τάξης των 5,1 μηνών με dabrafenib (95%, CI: 4,9, 6,9) σε σύγκριση με 2,7 μήνες για το dacarbazine (95%, CI: 1,5, 3.,2) (δεδομένα αποκοπής του 2011).


Σε μία μεταγενέστερη ανάλυση από τον Ιούνιο του 2012, το dabrafenib μείωσε τον σχετικό κίνδυνο εξέλιξης της νόσου ή του θανάτου κατά 63% σε σύγκριση με το dacarbazine (95%, CI: 0,24, 0,58, P<0,0001). Τα δεδομένα έδειξαν διάμεσο διάστημα επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της νόσου της τάξης των 6,9 μηνών (95%, CI: 5,2, 9,0) σε σύγκριση με 2,7 μήνες για το dacarbazine (95%, CI: 1,5, 3,2). Μια περαιτέρω μεταγενέστερη ανάλυση, από τον Δεκέμβριο του 2012, έδειξε ότι η συνολική επιβίωση στους 12 μήνες ήταν 70% με το dabrafenib, έναντι του 63% με το dacarbazine (HR = 0,76, 95%, CI: 0,48, 1,21).


Οι ασθενείς με μελάνωμα με μεταλλάξεις διαφορετικές από τη μετάλλαξη V600E αποκλείστηκαν από τη δοκιμή BREAK-3 και όσον αφορά στους ασθενείς με μετάλλαξη V600K που συμμετείχαν σε μελέτες μονού σκέλους, η δραστηριότητα εμφανίζεται χαμηλότερη από ό,τι στους όγκους V600E.1



Άλλες δοκιμές περιελάμβαναν:


- Μια μελέτη Φάσης II, την BREAK-2, μια πολυκεντρική, μονού σκέλους, ανοιχτή μελέτη σε 92 ασθενείς με μεταστατικό μελάνωμα θετικό στη μετάλλαξη BRAF V600E ή V600K, οι οποίοι δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία ή δεν έλαβαν ποτέ θεραπεία ή ακολούθησαν μία προηγούμενη συστημική θεραπεία που απέτυχε.

- Μια μελέτη Φάσης II, την BREAK-MB, μια προοπτική, ανοιχτή μελέτη σε 172 ασθενείς με θετικό στη μετάλλαξη BRAF V600 μελάνωμα, με μεταστάσεις στον εγκέφαλο, οι οποίοι είχαν ή δεν είχαν λάβει προηγούμενη τοπική θεραπεία. Η μετάσταση στον εγκέφαλο, η οποία συμβαίνει όταν ο καρκίνος εξαπλώνεται στον εγκέφαλο, είναι μία από τις πιο συνήθεις και δύσκολες επιπλοκές για τους ασθενείς με μεταστατικό μελάνωμα. Ποσοστό μεγαλύτερο του 60% των ασθενών με προχωρημένο μελάνωμα παρουσιάζει μετάσταση στον εγκέφαλο.



Σχετικά με το Tafinlar™ (dabrafenib)

Το Tafinlar™ (dabrafenib) στοχεύει το BRAF, ένα βασικό συστατικό του βιολογικού μονοπατιού MAPK (πρωτεϊνική κινάση που ενεργοποιείται από μιτογόνα). Σε πολλούς τύπους μελανώματος, μια μεταλλαγμένη πρωτεΐνη BRAF στο μονοπατι της MAPK διακόπτει τη φυσιολογική ρύθμιση των κυττάρων και προωθεί την αυξημένη παραγωγή κυττάρων. Το dabrafenib προσδένεται στη μεταλλαγμένη πρωτεΐνη BRAF, γεγονός που μπορεί να προκαλέσει αναστολή της ογκολογικής σηματοδότησης, άρα και αναστολή του πολλαπλασιασμού των κυττάρων του όγκου.

Στην Ευρωπαϊκή Ένωση (ΕΕ), το dabrafenib εγκρίνεται πλέον ως μονοθεραπεία κατά τη θεραπεία ενήλικων ασθενών με ανεγχείρητο ή μεταστατικό μελάνωμα με μετάλλαξη BRAF V600, εφόσον έχει ανιχνευτεί με έγκυρη εξέταση. Το dabrafenib έχει λάβει ανάλογη έγκριση στις ΗΠΑ, τον Καναδά και την Αυστραλία.


Πληροφορίες ασφαλείας

Ορισμένες από τις τοξικότητες που απαιτούν προσοχή κατά τη χρήση είναι η πυρεξία (πυρετός, συμπεριλαμβανομένου υψηλού πυρετού), το δερματικό καρκίνωμα εκ πλακωδών κυττάρων, το νέο πρωτοπαθές μελάνωμα, τη μη δερματική κακοήθεια, τη νεφρική ανεπάρκεια, την παγκρεατίτιδα, τη ραγοειδίτιδα (μια φλεγμονή της μεσαίας, χρωματισμένης, αγγειακής δομής του οφθαλμού) και την παράταση του διαστήματος QT (μια διαταραχή του ηλεκτρικού συστήματος της καρδιάς).


Το προφίλ ασφαλείας του dabrafenib βασίζεται σε δεδομένα από πέντε κλινικές μελέτες μονοθεραπείας και περιλαμβάνει 578 ασθενείς με μελάνωμα. Η πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες (ADRs) (≥ 15%) που αναφέρθηκαν με το dabrafenib ήταν η υπερκεράτωση (μια πάθηση που προκαλεί καλοήθη πάχυνση του δέρματος ή δερματικές βλάβες), η κεφαλαλγία, η πυρεξία (πυρετός), η αρθραλγία (πόνος στις αρθρώσεις), η κόπωση, η ναυτία, το θήλωμα του δέρματος (μια πάθηση που προκαλεί καλοήθη ανάπτυξη του δέρματος), η αλωπεκία (απώλεια μαλλιών), ο κνησμός και ο έμετος.

- Πυρεξία: Πυρετός έχει αναφερθεί στις κλινικές δοκιμές. Το 1% των ασθενών στις κλινικές δοκιμές παρουσίασε σοβαρά μη λοιμώδη εμπύρετα περιστατικά που ορίστηκαν ως πυρετός που συνοδευόταν από έντονα ρίγη, αφυδάτωση, υπόταση και/ή οξεία νεφρική ανεπάρκεια.

- Δερματικό καρκίνωμα εκ πλακωδών κυττάρων (cuSCC): Περιπτώσεις cuSCC (που περιλαμβάνουν όσα κατηγοριοποιούνται ως κερατοακάνθωμα ή μικτός υπότυπος κερατοακανθώματος) έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με dabrafenib.

- Νέο πρωτοπαθές μελάνωμα: Νέα πρωτοπαθή μελανώματα έχουν αναφερθεί σε κλινικές δοκιμές.

- Μη δερματική δευτερεύουσα/υποτροπιάζουσα κακοήθεια: In vitro πειράματα έχουν δείξει παράδοξη ενεργοποίηση της σηματοδότησης MAP-κινάσης σε κύτταρα φυσικού τύπου BRAF με μεταλλάξεις RAS όταν εκτίθενται σε αναστολείς BRAF. Αυτό μπορεί να συνεπάγεται αυξημένο κίνδυνο μη δερματικών κακοηθειών κατά την έκθεση στο dabrafenib όταν υπάρχουν μεταλλάξεις RAS. Έχουν αναφερθεί περιστατικά κακοηθειών που σχετίζονται με το RAS.

- Νεφρική ανεπάρκεια: Η νεφρική ανεπάρκεια έχει αναφερθεί στο < 1% των ασθενών που έχουν λάβει θεραπεία με dabrafenib. Τα περιστατικά που παρατηρήθηκαν γενικά σχετίζονταν με την πυρεξία και την αφυδάτωση. Έχει επίσης αναφερθεί κοκκιωματώδης νεφρίτιδα. Το dabrafenib δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια (η οποία ορίζεται ως κρεατινίνη > 1,5 x ULN) για αυτό και πρέπει να χορηγείται με προσοχή υπό αυτές τις συνθήκες.

- Ραγοειδίτιδα: Οφθαλμολογικές αντιδράσεις που περιλαμβάνουν την ραγοειδίτιδα και την ιρίτιδα έχουν αναφερθεί.

- Παγκρεατίτιδα: Η παγκρεατίτιδα έχει αναφερθεί στο < 1% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με dabrafenib.

- Παράταση του διαστήματος QT: Η χειρότερη δυνατή παράταση του διαστήματος QTc των > 60 χιλιοδευτερολέπτων (msec) παρατηρήθηκε στο 3% των ασθενών που έλαβαν dabrafenib (ένα περιστατικό επιμήκυνσης > 500 msec στον ενταγμένο πληθυσμό ασφαλείας). Η θεραπεία με dabrafenib δεν συνιστάται σε ασθενείς με μη αποκατεστημένες ανωμαλίες των ηλεκτρολυτών (περιλαμβανομένου του μαγνησίου), χρόνιο σύνδρομο QT ή σε όσους λαμβάνουν φαρμακευτικά προϊόντα που είναι εξακριβωμένο ότι επιμηκύνουν το διάστημα QT. Η έναρξη θεραπείας με dabrafenib δεν συνιστάται σε ασθενείς με QTc > 500 msec.

- Αλληλεπιδράσεις φαρμάκων: Το dabrafenib είναι ένα υπόστρωμα των CYP2C8 και CYP3A4. Ισχυροί επαγωγείς αυτών των ενζύμων πρέπει να αποφεύγονται όπου είναι δυνατό, καθώς αυτοί οι παράγοντες μπορεί να μειώσουν την αποτελεσματικότητα του dabrafenib. Παράγοντες που αυξάνουν το γαστρικό pH μπορεί να μειώσουν τη βιοδιαθεσιμότητα του dabrafenib και πρέπει επίσης να αποφεύγονται όπου είναι δυνατό. Η σύγχρονη χρήση του dabrafenib με φαρμακευτικά προϊόντα που είναι ευαίσθητα υποστρώματα των ενζύμων ή μεταφορέων CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, και CYP2B6 μπορεί να προκαλέσει απώλεια της αποτελεσματικότητας πολλών συχνά χρησιμοποιούμενων φαρμακευτικών προϊόντων και πρέπει γενικά να αποφεύγεται εάν η παρακολούθηση για την αποτελεσματικότητα και τη ρύθμιση της δόσης δεν είναι εφικτή. Η σύγχρονη χορήγηση του dabrafenib με warfarin ή digoxin μπορεί να προκαλέσει μειωμένη έκθεση των warfarin και digoxin αντιστοίχως.


Λεπτομερείς πληροφορίες για τη χρήση του Tafinlar™ και το προφίλ ασφαλείας του, περιλαμβανομένης της συνήθους παρακολούθησης και άλλων διαχειριστικών απαιτήσεων, θα βρείτε στην Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος, η οποία θα δημοσιευτεί στον ιστότοπο του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων, μαζί με την Ευρωπαϊκή Δημόσια Έκθεση Αξιολόγησης (EPAR, http://www.ema.europa.eu) και στο Κοινοτικό Μητρώο Φαρμακευτικών Προϊόντων του ιστότοπου της Ευρωπαϊκής Επιτροπής (http://ec.europa.eu/health/documents/community-register/html/index_en.htm).

---

Ρεπορτάζ υγείας