Η ηπατίτιδα Β είναι μια λοιμώδης νόσος του ήπατος, που μεταδίδεται από άνθρωπο σε άνθρωπο μέσω του αίματος και άλλων σωματικών υγρών, όπως τα σεξουαλικά υγρά, το σάλιο, οι ανοικτές πληγές και το μητρικό γάλα. Παρόλο που σχεδόν 90% των ατόμων μπορούν να αναπτύξουν ανοσία στον ιό της ηπατίτιδας Β –ιδιαίτερα σε περιοχές όπως η Ευρώπη, οι Ηνωμένες Πολιτείες και άλλες μη ενδημικές περιοχές– και να τον εκριζώσουν από τον οργανισμό τους μέσα σε μερικούς μήνες, άλλοι δεν μπορούν. Αυτά τα άτομα γίνονται φορείς του ιού και θα αναπτύξουν χρόνια ηπατίτιδα Β., όπως επισημάνθηκε στο 22ο Συνέδριο της Asian Pacific Association για τη μελέτη του Ηπατος που πραγματοποιήθηκε στην Taipei, Taiwan.

Η χρόνια ηπατίτιδα Β προσβάλλει 350 – 400 εκατομμύρια άτομα παγκοσμίως. Μελέτες έχουν δείξει ότι ασθενείς με ηπατίτιδα Β που παρουσιάζουν τα υψηλότερα επίπεδα ιικού φορτίου διατρέχουν σημαντικά αυξημένο κίνδυνο να αναπτύξουν τελικά κίρρωση ή/και καρκίνο του ήπατος. Η εντεκαβίρη ανακαλύφθηκε από τη Bristol-Myers Squibb στα πλαίσια ενός μεγάλου προγράμματος ελέγχου για την ανακάλυψη αντι-ιικών θεραπειών. Η εντεκαβίρη διερευνήθηκε αρχικά ως πιθανή ένωση για την αντιμετώπιση των ερπητοϊών. Σύντομα ανακαλύφθηκε ότι η εντεκαβίρη διέθετε ιδιότητες που την καθιστούσαν πολύτιμο υποψήφιο φάρμακο για την αντιμετώπιση του ιού της ηπατίτιδας Β, καθώς επέδειξε ισχυρή αντι-ιική δράση και υψηλή εκλεκτικότητα. Η Bristol-Myers Squibb συνέχισε με περισσότερα από οκτώ έτη κλινικής έρευνας, τα οποία έδειξαν τελικά ότι η εντεκαβίρη αποτελεί ισχυρή, από του στόματος αντι-ιική θεραπεία που μπορεί να μειώσει αποτελεσματικά το ιικό φορτίο σε μη ανιχνεύσιμα επίπεδα (<300 αντίγραφα/mL) στην πλειονότητα των ασθενών με χρόνια λοίμωξη από ηπατίτιδα Β.

Ασία - Ειρηνικός

Η εντεκαβίρη έχει εγκριθεί για ενήλικες με χρόνια ηπατίτιδα Β σε αρκετές χώρες της περιοχής Ασίας-Ειρηνικού, συμπεριλαμβανομένων των εξής: Κίνα και Ινδία (2005), Αυστραλία, Ιαπωνία, Κορέα, Νέα Ζηλανδία, Σιγκαπούρη, Ταϋλάνδη και Ταϊβάν (2006) και Χονγκ Κονγκ (2007).

Ευρωπαϊκή Ένωση (Ε.Ε.)

Η Ευρωπαϊκή Επιτροπή ενέκρινε την εντεκαβίρη στην Ε.Ε. το 2006 για χρήση σε ενήλικες με χρόνια
ηπατίτιδα B με αντιρροπούμενη ηπατική νόσο, οι οποίοι εμφανίζουν ενδείξεις ενεργού αναδιπλασιασμού του ιού, ενδείξεις επίμονων αυξήσεων επιπέδων αμινοτρανσφεράσης στο αίμα – ένας δείκτης ηπατικής νόσου – και ενεργού ηπατικής νόσου, βάσει βιοψίας. Το 2011, η εντεκαβίρη εγκρίθηκε από την Ευρωπαϊκή Επιτροπή για την αντιμετώπιση της χρόνιας ηπατίτιδας Β σε ενήλικους ασθενείς με μη αντιρροπούμενης ηπατοπάθειας.

Ηνωμένες Πολιτείες Αμερικής

Ο Αμερικανικός Οργανισμός Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) ενέκρινε την εντεκαβίρη στις ΗΠΑ το 2005 για την αντιμετώπιση της χρόνιας λοίμωξης από τον ιό της ηπατίτιδας Β σε ενηλίκους με ενδείξεις ενεργού ιικού αναδιπλασιασμού και άλλες ενδείξεις επίμονων αυξήσεων της αμινοτρανσφεράσης ορού (ALT ή AST) ή ιστολογικά ενεργής νόσου. Το 2010, ο FDA ενέκρινε την εντεκαβίρη για τη θεραπεία της χρόνιας ηπατίτιδας Β σε ενήλικους ασθενείς με μη αντιρροπούμενη ηπατοπάθεια.

Δεδομένα για την εντεκαβίρη – Κλινικές μελέτες

Κλινικές μελέτες που αξιολόγησαν την εντεκαβίρη ενισχύουν το γεγονός ότι πρόκειται για πολύ αποτελεσματική και γενικώς καλά ανεκτή αντι-ιική θεραπεία που διατηρεί μακροχρόνια την καταστολή του ιικού φορτίου, με ελάχιστη ανάπτυξη αντοχής. Επιπροσθέτως, μακροχρόνια ιστολογικά δεδομένα έχουν καταδείξει ότι η συνεχής καταστολή του ιικού φορτίου της ηπατίτιδας Β με εντεκαβίρη οδηγεί σε σημαντικές βελτιώσεις της ηπατικής φλεγμονής, με αναστροφή της ίνωσης, συμπεριλαμβανομένων των ασθενών με προχωρημένη ίνωση/κίρρωση. Τα αποτελέσματα των κλινικών μελετών με εντεκαβίρη περιγράφονται παρακάτω:

Δεδομένα τριών ετών για την ασφάλεια - Manns M, et al.

Μακροχρόνια ανάλυση που αξιολόγησε την ασφάλεια και την ανεκτικότητα της εντεκαβίρης σε 1.051 ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα, πρωτοθεραπευόμενους με αντι-ιικά, για διάμεσο διάστημα 3,5 ετών.

Αποτελέσματα:

• Τα αποτελέσματα της μελέτης κατέδειξαν ότι η εντεκαβίρη αποτελεί ασφαλή και γενικώς καλά ανεκτή θεραπεία για ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα Β και αντιρροπούμενη ηπατοπάθεια
• Η μακροχρόνια χορήγηση εντεκαβίρης συσχετίστηκε με χαμηλά ποσοστά σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών και διακοπών από την ανάλυση λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών
  -Το 1% των ασθενών διέκοψε τη θεραπεία λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών, τα οποία γενικώς εκδηλώθηκαν μέσα στα 2 πρώτα έτη της μελέτης

Δεδομένα πέντε ετών για την αποτελεσματικότητα - Han S-H, et al.

Μελέτη διάρκειας 5 ετών αξιολόγησε τη συνεχή θεραπεία με εντεκαβίρη(1,0 mg) σε πρωτοθεραπευόμενους με αντι-ιικά ασθενείς (146 ασθενείς πληρούσαν τα κριτήρια για συμμετοχή στη μελέτη).

Αποτελέσματα:

• Το 94% των ασθενών που έλαβαν εντεκαβίρη συνέχισε να διατηρεί μη ανιχνεύσιμο ιικό φορτίο μετά από 5 έτη θεραπείας, με περίπου το 23% των ασθενών να παρουσιάζει νέα απώλεια του HBeAg (αντιγόνο που συνδέεται με την αντιγραφή του ιού της ηπατίτιδας Β) και περίπου το 31% των ασθενών να παρουσιάζει ορομετατροπή (ανάπτυξη αντισωμάτων κατά του ιού της ηπατίτιδας Β)
• Η μελέτη κατέδειξε ακόμη ότι η ανεκτικότητα της εντεκαβίρης ήταν συγκρίσιμη με εκείνη της λαμιβουδίνης, μιας παλαιότερης αντι-ιικής θεραπείας

Δεδομένα έξι ετών για την αντοχή - Tenney D, et al.

Σχεδιάστηκαν μακροχρόνιες μελέτες αντοχής για την αξιολόγηση της πιθανότητας ανάπτυξης αντοχής, σε διάστημα 6 ετών συνεχούς θεραπείας, σε πρωτοθεραπευόμενους με αντι-ιικά ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα Β που έλαβαν εντεκαβίρη. Κατά τα έτη 1 έως 6, αντιστοίχως, 663, 278, 149, 120, 108 και 99 πρωτοθεραπευόμενοι με αντι-ιικά ασθενείς έλαβαν θεραπεία και υποβλήθηκαν σε παρακολούθηση.

Αποτελέσματα:

• Η αθροιστική πιθανότητα των ασθενών να αναπτύξουν μεταλλάξεις του ιού οι οποίες επάγουν αντοχή στην εντεκαβίρη ήταν μικρή και κυμαινόταν στο 1,2%
• Η θεραπεία με εντεκαβίρη διατήρησε συνεχώς χαμηλή την επίπτωση της αντοχής και ήταν μια αποτελεσματική αγωγή, με ευνοϊκό προφίλ αντοχής

Μακροχρόνια ιστολογικά δεδομένα - Liaw Y-F, et al.

Αυτή η μελέτη κατέδειξε ότι η πολύ αποτελεσματική, μακροχρόνια καταστολή του ιικού φορτίου της ηπατίτιδας Β με εντεκαβίρη οδήγησε σε σημαντικές υποχωρήσεις της ηπατικής φλεγμονής, με αναστροφή της ίνωσης, συμπεριλαμβανομένων των ασθενών με προχωρημένη ίνωση/κίρρωση. Η μελέτη διερεύνησε εάν η θεραπεία με εντεκαβίρη (0,5 mg), σε πρωτοθεραπευόμενους με αντι-ιικά ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα Β που έλαβαν θεραπεία για διάμεσο διάστημα 6 ετών, οδήγησε σε βελτιωμένη ιστολογική εικόνα του ήπατος. Εξέτασε 57 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με εντεκαβίρη (1,0 mg) και που είχαν αξιολογήσιμες αρχικές και μακροχρόνιες ηπατικές βιοψίες. Ως βελτίωση της ιστολογικής εικόνας του ήπατος σε αυτήν τη μελέτη ορίστηκε η μείωση κατά ≥2 μονάδες στη βαθμολογία νέκρωσης-φλεγμονής κατά Knodell (τρόπος αξιολόγησης δειγμάτων βιοψίας ήπατος, όπου οι υψηλότερες βαθμολογίες υποδηλώνουν βαρύτερη ουλώδη διεργασία του ήπατος) και καμία επιδείνωση της βαθμολογίας ίνωσης κατά Ishak (νεότερη μέθοδος για την αξιολόγηση της ίνωσης του ήπατος, η οποία την αξιολογεί σύμφωνα με 7 κατηγορίες).

Αποτελέσματα:

• Το 100% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με εντεκαβίρη πέτυχε/διατήρησε μη ανιχνεύσιμο ιικό φορτίο μετά από μακροχρόνια θεραπεία (3-7 έτη)
• Το 96% των ασθενών παρουσίασε σημαντική μείωση της ηπατικής φλεγμονής
• Το 88% των ασθενών παρουσίασε σημαντική υποχώρηση της ίνωσης, εκ των οποίων το 77% παρουσίασε πλήρη ή σχεδόν πλήρη ύφεση της ίνωσης του ήπατος (βαθμολογία ίνωσης κατά Ishak ίση με 0 ή 1) και επέστρεψε σε φυσιολογική ή σχεδόν φυσιολογική ηπατική κατάσταση

Δεδομένα αποτελεσματικότητας και ασφάλειας σε ασθενείς με μη αντιρροπούμενη ηπατοπάθεια - Liaw Y-F, et al.

Σε αυτή την τυχαιοποιημένη, ανοικτή, πολυκεντρική μελέτη συγκρίθηκε η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της εντεκαβίρης (1,0 mg άπαξ ημερησίως) με την αδεφοβίρη (10,0 mg άπαξ ημερησίως) σε ένα διάστημα 48 εβδομάδων, σε 191 ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα Β, οι οποίοι παρουσίαζαν ενδείξεις μη αντιρροπούμενης ηπατικής λειτουργίας. Οι ασθενείς ήταν HBeAg-θετικοί ή HBeAg-αρνητικοί και ήταν πρωτοθεραπευόμενοι με αντι-ιική θεραπεία ή είχαν λάβει θεραπεία στο παρελθόν, με εξαίρεση προηγούμενη θεραπεία με εντεκαβίρη, αδεφοβίρη ή τενοφοβίρη.

Αποτελέσματα:

• Το 57% των ασθενών που έλαβαν εντεκαβίρη πέτυχε μη ανιχνεύσιμο ιικό φορτίο στις 48 εβδομάδες, έναντι 20% των ασθενών που έλαβαν αδεφοβίρη
• Η βαθμολογία MELD μειώθηκε κατά -2,6% από την έναρξη της μελέτης στους ασθενείς που έλαβαν εντεκαβίρη, έναντι -1,7% στους ασθενείς που έλαβαν αδεφοβίρη
• Το αθροιστικό ποσοστό καρκίνου του ήπατος ήταν 12% στους ασθενείς που έλαβαν εντεκαβίρη, έναντι 20% στους ασθενείς που έλαβαν αδεφοβίρη

Δεδομένα αποτελεσματικότητας δύο ετών – Be-LOW: Συνδυαστική θεραπεία έναντι μονοθεραπείας - A Lok, et al

Σε αυτή την ανοιχτή, πολυκεντρική μελέτη για τη χρόνια ηπατίτιδα Β, 379 πρωτοθεραπευόμενοι ασθενείς που ήταν HBeAg(+) ή HBeAg(-) τυχαιοποιήθηκαν και έλαβαν θεραπεία με εντεκαβίρη 0,5 mg συν TDF 300 mg ημερησίως ή εντεκαβίρη 0,5 mg ημερησίως, για 96 εβδομάδες.

Αποτελέσματα:

• Τα αποτελέσματα της μελέτης έδειξαν ότι η συνδυαστική θεραπεία δεν οδήγησε σε στατιστικά σημαντική διαφορά στην ιολογική ανταπόκριση, σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία με εντεκαβίρη.
  
  -Το ποσοστό των ασθενών που πέτυχε το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας, δηλαδή HBV DNA <50 IU/mL στις 96 εβδομάδες, ήταν παρόμοιο στις δύο ομάδες θεραπείας: 76,4% στην ομάδα της μονοθεραπείας με εντεκαβίρη και 83,2% στην ομάδα της εντεκαβίρης συν TDF
• Επιστροφή της ALT σε φυσιολογικές τιμές παρατηρήθηκε στο 81,9% των ασθενών στην ομάδα της μονοθεραπείας με εντεκαβίρη έναντι 69% στην ομάδα της εντεκαβίρης συν TDF
• Ορομετατροπή του HBeAg παρατηρήθηκε στο 32,5% των ασθενών στην ομάδα της μονοθεραπείας με εντεκαβίρη έναντι 21,7% στην ομάδα της εντεκαβίρης με TDF
• Σε καμία από τις ομάδες θεραπείας δεν εντοπίστηκε κάποια γνωστή γονοτυπική μετάλλαξη σχετιζόμενη με αντοχή

Πρόσφατα δεδομένα για την εντεκαβίρη σε πραγματικές συνθήκες

Στη συνέχεια παρατίθενται δεδομένα από πραγματικές συνθήκες που παρουσιάστηκαν σε τελευταία διεθνή ιατρικά συνέδρια. Υπάρχει πληθώρα δεδομένων για την εντεκαβίρη σε πραγματικές συνθήκες, συμπεριλαμβανομένων των εξής:

• Μελέτη ORIENTE (n=190): η διάμεση παρακολούθηση ήταν 48 εβδομάδες
• Κινεζική κοόρτη σε πραγματικές συνθήκες (n=2.660): η διάρκεια της μελέτης ήταν 48 εβδομάδες
• Μελέτη του Χονγκ Κονγκ (n=222): η διάμεση παρακολούθηση ήταν 25,1 μήνες

Μακροχρόνια δεδομένα για την αντοχή και την αποτελεσματικότητα, διάρκειας έως οκτώ ετών - X Ma, H Cai15

Αυτή η μακροχρόνια κλινική μελέτη αξιολόγησε τις ιολογικές ανταποκρίσεις, το προφίλ αντοχής και την ασφάλεια της εντεκαβίρης σε 15 Κινέζους πρωτοθεραπευόμενους ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα B (ΧHB), για διάστημα έως οκτώ ετών. Οι ασθενείς έλαβαν συνεχή θεραπεία με εντεκαβίρη 0,5 mg ημερησίως κατά τα πρώτα 2 έτη και 1,0 mg ημερησίως για ένα διάστημα έως 6 ετών. Το επίπεδο HBV DNA (LLQ <500 αντίγραφα/mL) και η κατάσταση HBeAg ελεγχόταν κάθε 3 μήνες. 14, 12 και 10 ασθενείς υποβλήθηκαν σε παρακολούθηση 2, 4 και 8 ετών, αντιστοίχως.


Αποτελέσματα:

• Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι η εντεκαβίρη ήταν εξαιρετικά αποτελεσματική: 13 ασθενείς πέτυχαν μη ανιχνεύσιμα επίπεδα HBV DNA το έτος 2, και οι 12 ασθενείς που παρακολουθήθηκαν πέτυχαν μη ανιχνεύσιμα επίπεδα HBV DNA το έτος 4 και 8 ασθενείς πέτυχαν μη ανιχνεύσιμα επίπεδα HBV DNA το έτος 8
• 11 ασθενείς (73,3%) ήταν HBeAg-θετικοί στην έναρξη. Το ποσοστό απώλειας του HBeAg ήταν 1/11 (9,1%), 2/10 (20%) και 3/8 (37,5%) τα έτη 2, 4 και 8
• Κανένας ασθενής δεν ανέπτυξε αντοχή στην εντεκαβίρη
• Δεν παρατηρήθηκαν σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες που να σχετίζονται με εντεκαβίρη

Δεδομένα αποτελεσματικότητας και ασφάλειας τριών ετών - Lampertico P, et al.

Πολυκεντρική, αναδρομική/προοπτική μελέτη κοόρτης σε πραγματικές συνθήκες που αξιολόγησε τη μακροχρόνια αποτελεσματικότητα και ασφάλεια της εντεκαβίρης 0,5 mg ημερησίως για τρία έτη σε 418 πρωτοθεραπευόμενους ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα Β, σε 19 ευρωπαϊκά ερευνητικά κέντρα. Ο πληθυσμός αυτής της διεξαγόμενης σε πραγματικές συνθήκες μελέτης είχε διάμεση ηλικία 58 ετών, 76% ήταν άνδρες, 83% ήταν HBeAg(-), 49% είχαν κίρρωση και 56% είχαν συνυπάρχουσες νόσους/ λάμβαναν συγχορηγούμενα φάρμακα. Το διάμεσο αρχικό επίπεδο του HBV DNA ήταν 6,0 (1,5–9,0 log IU/mL) και της ALT ήταν 92 (11–2.241) U/mL.

Αποτελέσματα:

• Η μακροχρόνια θεραπεία με εντεκαβίρη ήταν ασφαλής και αποτελεσματική, παρέχοντας υψηλά ποσοστά ιολογικής καταστολής και αυξανόμενα ποσοστά ορομετατροπής των HBeAg και HBsAg
• Η ιολογική ανταπόκριση αυξήθηκε με την πάροδο του χρόνου τόσο στους HBeAg(+) όσο και στους HBeAg(–) ασθενείς
  - >90% των ασθενών πέτυχαν μη ανιχνεύσιμα επίπεδα HBV DNA στους 42 μήνες
• 4% των ασθενών εμφάνισαν ιολογική διαφυγή
• Δεν αναφέρθηκαν μείζονα ζητήματα ασφαλείας

Μακροχρόνια δεδομένα αποτελεσματικότητας - Zoutendijk R, et al.

Αυτή η αναδρομική, Ευρωπαϊκή πολυκεντρική (10) μελέτη κοόρτης διερεύνησε τη μακροχρόνια αποτελεσματικότητα της εντεκαβίρης στην εξέλιξη της νόσου σε 372 ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα B (ΧHB), εκ των οποίων 74% είχαν ΧΗΒ χωρίς κίρρωση, 24% είχαν ΧΗΒ με κίρρωση και 2% είχαν ΧΗΒ με μη αντιρροπούμενη κίρρωση. Η συνολική κοόρτη περιελάμβανε 73% άνδρες και η μέση ηλικία ήταν 41 ετών.

Αποτελέσματα:

• Η πιθανότητα επίτευξης ιολογικής ανταπόκρισης στην εντεκαβίρη δεν επηρεάζεται από τη βαρύτητα της ηπατικής νόσου
• Η ιολογική ανταπόκριση στην εντεκαβίρη σχετίζεται με χαμηλότερη πιθανότητα εξέλιξης της νόσου (ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα, μη αντιρροπούμενη ηπατική νόσος, θάνατος) στους κιρρωτικούς ασθενείς
  - Η δράση αυτή παρέμεινε σημαντική μετά τη διόρθωση για διάφορες αρχικές μεταβλητές και μετά τον αποκλεισμό λόγω ενεργειών του πρώτου έτους